Các nhà hóa học khám phá cách một enzyme duy nhất duy trì một khối xây dựng DNA của tế bào

Anonim

Sự sống sót của tế bào phụ thuộc vào việc có một lượng lớn và cân bằng của bốn khối xây dựng hóa học tạo thành DNA - deoxyribonucleosides deoxyadenosine, deoxyguanosine, deoxycytidine và thymidine, thường được viết tắt là A, G, C và T. Tuy nhiên, nếu có quá nhiều những thành phần này chồng chất lên, hoặc nếu tỷ lệ thông thường của chúng bị gián đoạn, thì có thể gây tử vong cho tế bào.

Một nghiên cứu mới từ các nhà hóa học MIT làm sáng tỏ một câu đố dài: làm thế nào một enzyme duy nhất được gọi là ribonucleotide reductase (RNR) tạo ra tất cả bốn khối xây dựng này và duy trì sự cân bằng chính xác giữa chúng.

Không giống như RNR, hầu hết các enzyme chuyên chỉ chuyển đổi một loại phân tử sang một phân tử khác, theo Catherine Drennan, giáo sư hóa học và sinh học tại MIT. “Ribonucleotide reductase rất lạ thường. Tôi đã bị cuốn hút bởi câu hỏi này về cách thức hoạt động của nó và cách mà vị trí hoạt động của enzim này có thể được đúc thành bốn hình dạng khác nhau.”

Drennan và các đồng nghiệp báo cáo trên tạp chí eLife rằng các tương tác của RNR với các sản phẩm hạ lưu của nó thông qua một vị trí tác động đặc biệt khiến enzyme thay đổi hình dạng của nó, xác định xem bốn khối xây dựng DNA nào sẽ tạo ra.

Trong khi nhiều enzyme khác được kiểm soát bởi các tác nhân, loại điều chỉnh này thường biến hoạt động của enzyme lên hoặc xuống. "Tôi không thể nghĩ ra bất kỳ ví dụ khác về hiệu ứng ràng buộc thay đổi những gì chất nền là. Điều này chỉ là rất bất thường", Drennan nói.

Tác giả chính của bài báo này là cựu sinh viên tốt nghiệp MIT Christina Zimanyi. Các tác giả khác là sinh viên tốt nghiệp Percival Yang-Ting Chen và Gyunghoon Kang, và cựu sinh viên tốt nghiệp Michael Funk.

Đóng chốt

Deoxyribonucleotides được tạo ra từ ribonucleotides, là những khối xây dựng cho RNA - các phân tử thực hiện nhiều vai trò quan trọng trong biểu hiện gen. RNR, xúc tác cho việc chuyển đổi ribonucleotide thành deoxyribonucleotides, là một enzyme cổ xưa tiến hóa có thể chịu trách nhiệm chuyển đổi các dạng sống sớm nhất, dựa trên RNA, thành các sinh vật dựa trên DNA, Drennan nói.

"Không có loại enzyme nào thực sự có thể làm được hóa chất đó", cô nói. "Đó là loại duy nhất, và nó rất khác với hầu hết các enzym và có rất nhiều đặc điểm bất thường."

Các nghiên cứu trước đây đã chỉ ra rằng RNR có thể có các hình dạng khác nhau, nhưng không rõ những thay đổi trong cấu hình đã góp phần vào tính đặc hiệu của nó như thế nào. Trong nghiên cứu mới, nhóm nghiên cứu MIT đã chụp các hình ảnh tinh thể tia X của enzyme khi nó tương tác với tất cả bốn chất nền ribonucleotide, cho phép các nhà nghiên cứu xác định cấu trúc của nó thay đổi như thế nào.

Họ phát hiện ra rằng vị trí hoạt động của enzyme - vùng liên kết với chất nền - thay đổi hình dạng tùy thuộc vào phân tử effector nào bị ràng buộc vào một vị trí xa trên enzyme. Đối với enzyme này, các phân tử effector là deoxynucleoside trisphosphates như deoxyadenosine triphosphate (dATP) hoặc thymidine triphosphate (TTP).

Tùy thuộc vào các hiệu ứng này được gắn với vị trí điều hòa xa, vị trí hoạt động có thể chứa một trong bốn chất nền ribounucleotide. Liên kết tác dụng thúc đẩy đóng một phần protein trên vùng hoạt động như chốt để khóa trong chất nền. Nếu cơ sở sai nằm ở vị trí hoạt động, chốt không thể đóng và bề mặt sẽ khuếch tán ra ngoài.

"Nó được thiết kế tinh tế để nếu bạn có chất nền sai trong đó, bạn không thể đóng cửa các trang web hoạt động, " Drennan nói. "Đó là một bộ chuyển động thực sự thanh lịch cho phép loại quá trình sàng lọc phân tử này".

Các tác nhân cũng có thể tắt hoàn toàn sản xuất, bằng cách liên kết với một vị trí hoàn toàn khác trên enzyme, nếu hồ bơi của các khối xây dựng đang trở nên quá lớn.

Nhắm mục tiêu sản xuất DNA

Vì các tế bào ung thư cần một khối lớn các khối xây dựng DNA, các nhà khoa học quan tâm đến RNR như một mục tiêu cho các loại thuốc hóa trị liệu. Hiện nay, một số loại thuốc ung thư đã được FDA chấp thuận can thiệp vào RNR và do đó làm cạn kiệt nhóm deoxynucleotide, nhưng những phát hiện mới có thể giúp các nhà nghiên cứu thiết kế các loại thuốc nhắm mục tiêu RNR tốt hơn.

"Nó làm cho nó bây giờ có thể suy nghĩ về làm thiết kế thuốc hợp lý hơn là có thể trước đây, " Drennan nói.

RNR cũng có thể tạo ra một mục tiêu tốt cho các loại thuốc kháng khuẩn hoặc kháng vi-rút, nhưng cô cho biết, nhưng để làm việc, các nhà nghiên cứu sẽ phải đảm bảo rằng các loại thuốc này cũng không nhắm vào phiên bản RNR của con người. Trong nghiên cứu này, Drennan tập trung vào RNR từ E. coli, nhưng bây giờ cô đang nghiên cứu dạng enzym của con người.

"Phòng thí nghiệm của tôi quan tâm đến việc nghiên cứu cả RNR của người và vi khuẩn, bởi vì tôi cảm thấy chúng tôi thực sự cần phải hiểu liệu họ có làm việc theo cùng một cách hay không, hoặc liệu có sự khác biệt hay không", cô nói.

menu
menu