Cryo-EM cho thấy sự tương tác giữa các mục tiêu thuốc chính

Anonim

Lần đầu tiên, các nhà khoa học đã hình dung được sự tương tác giữa hai thành phần quan trọng trong mạng truyền thông di động rộng lớn của cơ thể, một phát hiện có thể dẫn đến các loại thuốc hiệu quả hơn với ít tác dụng phụ hơn.

Những hình ảnh có độ phân giải gần như nguyên tử, được công bố ngày hôm nay trên tạp chí Nature, cho thấy một thụ thể G-protein (GPCR) được gọi là rhodopsin gắn với protein G ức chế, và cung cấp một kế hoạch chi tiết cho việc thiết kế các loại thuốc chính xác hơn. cánh đồng.

Tiến sĩ H. Eric Xu, một giáo sư tại Viện nghiên cứu Van Andel (VARI) và một trong số các nhà khoa học cho biết: “Hình dung ra phức tạp này giải quyết một chương bị thiếu trong câu chuyện GPCR bằng cách tiết lộ cách hai phân tử này tương tác với nhau một cách chi tiết. các tác giả cao cấp của nghiên cứu. Tất cả mọi thứ trong sinh học đều dựa trên tương tác phân tử nên chúng ta càng biết về cấu trúc của hai phân tử này hoạt động cùng nhau, vị trí tốt hơn chúng ta đang thiết kế thuốc cải tiến với ít tác dụng không mong muốn hơn. ”

Các phát hiện ngày nay được thực hiện thông qua việc sử dụng kỹ thuật cách mạng gọi là kính hiển vi điện tử cryo (cryo-EM), cho phép các nhà khoa học nhìn thấy các phân tử khó quan sát trong sự rõ ràng đáng ngạc nhiên.

"Việc sử dụng công nghệ cryo-EM để có được thông tin cấu trúc về các mục tiêu dược phẩm quan trọng như GPCR ở các bang khác nhau chứng minh rằng chúng ta đang ở vị trí áp dụng các phương pháp này cho các ứng dụng khám phá ma túy", Sriram Subramaniam, Ph.D. điều tra viên tại Viện Ung thư Quốc gia của Viện Y tế Quốc gia và là tác giả cao cấp của nghiên cứu.

Được nhúng vào màng tế bào, GPCR hoạt động như ống dẫn giữa tế bào và môi trường, tương tác với protein G và các phân tử báo hiệu khác gọi là arrestins để truyền tải thông điệp quan trọng đến và từ tế bào điều chỉnh một gam màu các chức năng sinh lý, bao gồm tăng trưởng, đáp ứng miễn dịch và cảm nhận giác quan.

Khi liên kết với GPCR, các protein G ức chế sản xuất các chất hóa học thứ cấp có tác dụng khắp cơ thể, từ các tương tác với thụ thể serotonin trong não và ruột, giúp điều hòa tâm trạng và sự thèm ăn, tương tác với các thụ thể dopamin trong não, kiểm soát các phản hồi phần thưởng và chuyển động tự nguyện, trong số nhiều người khác.

Những tương tác rộng với protein G và chất kích thích, cùng với khả năng tiếp cận của chúng ở bên ngoài tế bào, làm cho các mục tiêu hấp dẫn của GPCRs cho sự phát triển điều trị. Hiện nay, hơn 30% thuốc trên thị trường hoạt động bằng cách tương tác với GPCR.

Yanyong Kang, một nhà nghiên cứu thuộc Phòng thí nghiệm Xu và là đồng tác giả đầu tiên của nghiên cứu cho biết: “Thông tin được tiết lộ bởi những phát hiện của chúng tôi sẽ giúp tạo điều kiện cho việc thiết kế một loại thuốc mới”. "Vì đây là phức hợp protein G G ức chế GPCR đầu tiên được xác định về mặt cấu trúc, chúng tôi tin rằng các phương pháp của chúng tôi sẽ giúp dẫn đến đặc tính hóa các GPCR quan trọng, khó hình dung khác."

Các hình ảnh 3-D do nhóm nghiên cứu tạo ra một chuỗi xoắn đặc biệt ở cuối protein G ức chế hoạt động như một chữ ký cấu trúc, giúp GPCRs như rhodopsin phân biệt giữa các protein G ức chế và một loại protein G khác được gọi là protein kích thích G.

Phát hiện hôm nay là mới nhất trong một loạt những cái đầu tiên cho Xu và nhóm của ông, trong đó bao gồm một nghiên cứu thiên nhiên 2015 mang tính bước ngoặt đầu tiên mô tả cấu trúc của rhodopsin và arrestin phức tạp với nhau. Tác phẩm này, được ca ngợi là một bước đột phá lớn trong lĩnh vực này, đã giành được Giải thưởng Hans Neurath từ Hiệp hội Protein và Quỹ Hans Neurath vào năm 2016.

Trong một nghiên cứu tiếp theo được công bố trên Cell vào năm 2017, Xu và các cộng tác viên của ông tiếp tục tinh chế cấu trúc phức tạp rhodopsin-arrestin trước đây của họ, và tiết lộ một tập hợp các mã phosphoryl hóa quy định việc lắp ráp các phức hợp GPCR-arrestin.

GPCRs rất nổi tiếng khi sử dụng phương pháp tinh thể học X-quang truyền thống; cho đến nay, chỉ có 40 trong số hơn 800 tổng GPCR đã xác định cấu trúc của chúng, bao gồm cả phức hợp rhodopsin-arrestin của Xu.

Để xác định cấu trúc ngày nay, nhóm nghiên cứu đã khai thác kính hiển vi điện tử cryo điện tử Titan Krios của VARI, có khả năng hình ảnh phân tử 1 / 10.000 chiều rộng của tóc người và dễ dàng hình dung các phân tử như GPCR được nhúng vào màng tế bào. Krios của Viện, là một phần của Bộ kính hiển vi điện tử Cryo-Electron tiên tiến của David Van Andel, là một trong số ít hơn 120 kính hiển vi như vậy trên thế giới.

Subramaniam và nhóm của ông đã đi tiên phong trong việc sử dụng cryo-EM để xác định một số cấu trúc phân giải cao nhất được báo cáo cho đến nay sử dụng cryo-EM, bao gồm một số phức hợp ligand-protein có liên quan lâm sàng.

menu
menu